ԳԻՏՈՒԹՅՈՒՆ և ԲԱՆԱԿԱՆ ՆԱԽԱԳԻԾ

ԷՊԻԳԵՆԵՏԻԿԱ: Ի՞ՆՉ Է ԹԱՔՆՎԱԾ ԴՆԹ-ԻՑ ԱՆԴԻՆ

 էպիգենոմը քիմիական «նիշերի» մի համակարգ է, որը կպչում է ԴՆԹ-ին, որով և ղեկավարում է ԴՆԹ-ի գենետիկ ինֆորմացիայի էքսպրեսաիան: Այդ  քիմիական «նիշերը» ակտիվացնում կամ պասիվացնում են գեները:  Եթե դիտարկենք ԴՆԹ-ն  որպես դաշնամուրի հսկայական ստեղնաշար, ապա գեները հանդես կգան, որպես ստեղներ, որտեղ յուրաքանչյուր ստեղն համապատասխանում է դաշնամուրի մեկ նոտային: էպիգենետիկական պրոցեսը սահմանում է, թե երբ և ինչպես կարող է  յուրաքանչյուր ստեղն սեղմվի, որպեսզի  փոխվի  նվագվող մեղեդին: Սակայն, խոսելով գենոմի մասին մենք պետք է նշենք, որ այն կարելի է ներկայացնել, ոչ թե մեկ դաշնամուրի տեսքով, այլ մի ողջ նվագախմբի, որն ղեկավարվում է անհայտ դիրիժորի կողմից:Այլ կերպ ասած, Էպիգենետիկան գեների էքսպրեսաիայի ղեկավարումն է, որն տեղի է ունենում առանց ԴՆԹ-ի ծածկագրի հաջորդականության փոփոխության:

  Եթե գենոմը համեմատվում է համակարգչի սաքակազմի  (hardware) հետ (մասնավորապես` hard drive-ի հետ), ապա էպիգենոմը իրենց ներկայացնում է  օպերացիոն համակարգ, որն  ղեկավարում է  համակարգչային սարքակազմի (hardware)  գործողությունը:2

DNA-hard-drive (1)

Թոմաս Վուդուրոդը “The Mysterious Epigenome: What Lies Beyond DNA” գրքում գրում է. “Բջջում հայտնաբերվել է բարդ ծրագրային համակարգ, որն ԴՆԹ-ից դուրս է գտնվում, որն ուղղորդում է ԴՆԹ-ի ֆունկցիաները: Այս ղեկավարման բարձր համակարգը ներգրավված է ծերացման, քաղցկեղի և այլ հիվանդությունների առաջացման գործում: ԴՆԹ-ից անդին գտնվող այս  ինֆորմացիան վճռական դեր է խաղում մեր 60 տրիլիոն բջջիջներից յուրաքանչյուրում հրահանգելով գեներին երբ, որտեղ և ինչպես նրան պետք է արտահայտվեն”:3

Այսինքն, Բջիջին գործելու համար անհարաժեշտ է շատ ավելի շատ ինֆորմացիա, քան այն պարունակվում է ԴՆԹ-ի թվային ծածկագրում, սա իր հերթին նշանակում է, որ այժմ գիտնականները ոչ միայն պետք է բացատրեն ԴՆԹ-ի թվային ինֆորմացիայի ծագում, այլ նաև ԴՆԹ-ից անդին գտնվող բազմաշերտ ինֆորմացիոն համակարգի ծագումը, որն կոչվում է էպիգենոմ”

Թոմաս Վուդուրոդը “The Mysterious Epigenome: What Lies Beyond DNA” գրքում գրում է. “Ի՞նչպես կարող են գիտնականնեը բացատրել բջջի բարդույթան ծագումը երբ նրանք  ընդհարվում են մի նոր ինֆորմացիոն շերտի` ծածկագրված լեզվի  մի նոր համակարգի հետ, որը գտնվում է ԴՆԹ-ի վրա և նրանից անդին….ամբողջական բարդության այս բարձր մակարդակը ակնհայտ  լրացուցիչ  “նախագծման” չափորոշիչ է  ավելացնում նրանց համար, ովքեր չունեն սահմանափակ մտածելակերպ պայմանավորված իրենց անհատական աշխարահայացքով”:3

Տարբեր գենետիկ հաղորդագրություներ “միացվում” կամ  “անջատվում” են այնպիսի էպիգենետիկական պրոցեսի միջոցով ինչպիսին ԴՆԹ-ի մեթիլավորումն է: ԴՆԹ-ի մեթիլավորումը տեղի է ունենում ԴՆԹ-ի հաջորդականության CpG կոչված տեղամասում, որտեղ ցիտոզին նուկլեոտիդը գտնվում է Գուանինի կողքին: CpG տեղամասը մեթիլավորվում է ԴՆԹ մեթիլտրանսֆերազ էնզիմների միջոցով (DNMTs), որոնք իրենց հերթին ղեկավարվում են ԴՆԹ-ի սպիտակուց չծածկագրող տեղամասերի ՌՆԹ պատճենի` (LncRNA)-ների կողմից:4  Մեթիլավորումը կատարվում է  ցիտոզինին մեթիլ խմբի  (-CH3) ավելացմամբ: Երբ գենը “անջատվում” է ապա նրանում պարունակվող հաղորդագրությունը այլևս չի կարող ընթերցվել կամ գործել: Եթե գենետիկ մուտացիան, որն կարող հիվանդության պատճառ հանդիսանալ “անջատվում է էպիգենետիկական նիշերի միջոցով, ապա այդ գենը այլևս չի կարող հիվանդություն առաջացնել: Սակայն, էպիգենետիկ նիշերի փոփոխությունը կարող է “միացնել” գենը և գենի ակտիվացումը կզարգացնի հիվանդություն: Օրինակ, ինչպես արդեն նշեցի մեթիլավորումը կատարվում է CpG  տեղամասում, սակայն ԴՆԹ-ում կան հատվածներ, որոնցում այս տեղամասերը խիտ են և նմանատիպ հատվածները կոչվում են CpG կղզյակներ, որտեղ սովարաբար նորմալ բջիջներում մեթիլավորում տեղի չի ունենում: Սակայն, քաղցկեղածին բջիջներում այս տեղամասերը չափից ավելի են մեթիլավորված են լինում:Այսպիսով,  CpG կղզյակների գերմեթիլավորումը կարող է հանգեցնել ուռուցքի “անջատելով” ուռուցքի զարգացումը կանխարգելող գեները: Ժառանգական քաղցկեղ  առաջացնող գեների կեսը “անջատվում” են մեթիլավորման միջոցով: Էպիգենետիկական այս փոփոխությունը տեղի է ունենում քաղցկեղի զարգացման վաղ փուլերում:5

Screenshot_3

Մյուս էպիգենետիկ մեխանիզմը, որը պատասխանատու է գեների էսպրեսիայի համար հիստոների հետ-տրանսլացիոն ձևափոխությունն է: Հիստոնները քրոմատինի հիմնական բաղադրիչներն են, որոնք հայտնի են  նուկլեոսոմ  անվամբ: Հիստոնները կոճանման   սպիտակուցներ են  (H2A,   H4,    H2B, և  H3), որոնց շուրջ փաթաթվում է ԴՆԹ: Տարբեր հիստոններ  հետ-տրանսլացիոն ձևափոխություններն ուղղակիորեն կապված են քրոմատինի կառուցվածքի  հետ, որոնք ստեղծում են մի բարդ համակցական համակարգ, որն  հայտնի է որպես Հիստոնի ծածկագիր անվամբ:Հիստոնի ծածկագիրը թելադրում է դինամիկ անցումները տրանսկրիպցիոն ակտիվ վիճակից դեպի տրանսկրիպցիոն պասիվ վիճակի: Երբ հիստոնները ձևափոխվում են ապա նրանք կարող են ազդել, թե ինչպես քրոմատինը կարգավորվի: Եթե Քրոմատինը իր խտացված ձևի մեջ չէ, ապա այն գործում է որպես ակտիվ euchromatin և նրա հետ կապված ԴՆԹ կարող է տրանսկրիպցիայի ենթարկվել,  իսկ եթե քրոմատինը իր խտացված ձևի մեջ է գտնվում, գործում է որպես պասիվ հետերոքրոմատին,   ապա  ԴՆԹ-ի տրանսկրիպցիա չի կարող տեղի ունենալ:

Sha01

Հիստոնների ձևափոխման հիմնական երկու եղանակներն են մեթիլավորում և ացետիլացում, որոնք քիմիական պրոցեսներ են, որի ընթացքում կամ ավելացնում մեթիլի կամ ացետիլի  խմբեր  (C2H30 )  համապատասխանաբար լիզին կոչվող ամինաթթվին H3 և H4 հիստոների վրա: Ացետիլացումը իրականացվում է  “գրող” Հիստոն ացետիլատրանսֆերազ (HATs) և “ջնջող” Հիստոն դեացետիլազ (HDACs) էնզիմների միջոցով: Ացետիլացումը սովորաբար կապված է ակտիվ քրոմատինի (տրանսկրիպցիոն ակտիվ գեների) հետ,  մինչդեռ ացետիլ խմբի հեռացումը (deacetylation) գլխավորապես կապված է պասիվ հետերոքրոմատինի  (տրանսկրիպցիոն պասիվ գեների)  հետ:  Մյուս կողմից, հիստոնի մեթիլավորումը կարող է հանդես գալ, որպես նիշ  քրոմատինի ակտիվ և պասիվ  հատվածների համար: Օրինակ, լիզին (K9)-ի մեթիլավորումը (H3) հիսթոնի վրա նշում է  պասիվ ԴՆԹ, որն պասիվացնում է ողջ իգական  X քրոմոսոմը: Մեկ այլ Լիզին ամինաթթվի (K4) մեթիլավորումը նույն (H3)-ի վրա ակտիվացնում է գեները: Մեթիլավորումը կատարվում է լիզին H3 և  արգինին   H4 ամինաթթուների վրա:    Այս նիշերից որոշները, ինչպես օրինակ  Լիզին 14-ի ացետիլացումը H3 հիստոնի վրա   (H3K14ac) կամ (H3K4me3)-ն   կապված են տրանսկրիպտորնեն ակտիվ գենային տեղամասերի հետ, մինչդեռ  H3K9me3  կամ H3K27me3 պասիվացնում են   քրոմատինը :7

026_RuggGunn_Figure

  Այսպիսով, ԴՆԹ մեթիլավորումը սովորաբար աշխատում է հիստոնի փոփոխության հետ միասին “ակտիվացնելով” կամ “պասիվացնելով” գեները: Մինչ վերջերս, գիտնականները մտածում էին, որ յուրաքանչյուր նոր սերունդ սկսում է իր նոր “տպագրված” գենոմով, որն նույնությամբ փոխանցում է հետագա սերունդներին: Քանի որ բեղմանվորումից հետո էպիգենետիկական նիշերի հետքերը, որոնք գտնվում են ձվաբջջի  ԴՆԹ-ի և սպերմատոզոիդի ԴՆԹ-ի վրա ջնջվում են: Նոր նիշերը առաջանում են սաղմի զարգացմանը զուգընթաց: Սակայն, գիտնականները սկսեցին գրանցել այն դեպքերը, որոնցում   որոշակի հատկանիշի ժառանգականությունը չի պայմանավորվում գենետիկայի հիմնական օրենքներով, ակնարկելով, որ առնվազն որոշ էպիգենետիկական “նիշեր” կարող են փոխանցվել նոր սերնդին: Այսպիսով, Էպիգենետիկական փոփոխությունները, որոնք առաջանում են արտաքին գործոնների ազդեցությամբ (օրինակ՝ սննդակարգի, սթրեսի կամ տոքսինների) կարող են ժառանգվել սերնդեսերունդ: Ավելին, էպիգենետիկ փոփոխությունների ազդեցություները տեղի են ունենում ոչ միայն  արգանդում  սաղմի զարգացման ժամանակ,այլ նաև ողջ կյանքի ընթացքում:Այսինքն, Ցանկացած արտաքին ազդեցության, որ անհատը  ենթարկվում է իր կյանքի ընթացքում կարող է վճռորոշ ազդեցություն ունենալ նրա երեխաների և թոռների առողջության վրա: Այս երևույթը անվանվում է անդրսերունդային (transgenerational) էպիգենետիկ ժառանագականություն:10 Բազմասերունդային էպիգենետիկ ժառանգականությունը  կարող է բացատրել, թե ինչու ժառանգական հիվանդությունների 98%-ը պայմանավորված չէ  մենդելյան գենետիկայով :11 Այդ իսկ պատճառով մարդկային շատ հիվանդություններ կապված են էպիգենետիկական փոփոխությունների հետ շրջակա միջավայրի ազդեցության հետևանքով ինչպես  օրինակ` քաղցկեղը.  գիրությունը, դիաբետը, ասթման, սկրելոզը, մտավոր հիվանդությունները, ինչպես նաև վաղաժամ ծերացում և աուտիզմը:12

 

 ԳՐԱԿԱՆՈՒԹՅՈՒՆ

1. Study gives clue as to how notes are played on the genetic piano

2  Dana C. Dolinoy, Jennifer R. Weidman & Randy L. Jirtle, Epigenetic Gene Regulation: Linking Early Developmental Environment to Adult Disease, 23 REPRODUCTIVE TOXICOLOGY 297,298 (2007).

3. The Mysterious Epigenome: What Lies Beyond DNA by Thomas Woodward,   James Gills  pp.  9, 47-48, 113-114

4. Lamarck and the Missing Lnc

5.  Peter A, Jones & Stephen B, Baylin, The Epigenomics of Cancer, 128 CELL 683 passim (2007),

Gal-Yam EN, Saito Y, Egger G, Jones PA. “Cancer Epigenetics: Modifications, Screening, and Therapy” Annu Rev Med. 2008;59:267-80

6. The Histone Code

7.  Consgrove MS, Wolberger C.    “How does the histone code work?” Biochem. Cell Biol.   2005 Aug;83(4):468-76

8. Heijmans BT, Tobi ZEW, Lumey LH, Slagboom PE. “The epigenome: archive of the prenatal environment.  Epigenetics” 2009; 4: 526-531

9. Mario F. Fraga “Epigenetic differences arise during the lifetime of monozygotic twins” Proceedings of the National Academy of Sciences 102 U S A. 2005 Jul 26;102(30):10604-10609

10. Morgan DK,   Whitelaw E   “The case for transgenerational epigenetic inheritance in humans”. Mamm Genome 2008; 19: 394–397

Whitelaw NC, Whitelaw E.  “Transgenerational epigenetic inheritance in health and disease”. Gemetics and Dev. 2008; 18: 273-279

11.  John S Torday, Virender K Rehan. An epigenetic ‘smoking gun’ for reproductive inheritanceExpert Review of Obstetrics & Gynecology, 2013; 8 (2): 99

12. Epigenetic Influences and Disease

Advertisements

Թողնել պատասխան

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Փոխել )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Փոխել )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Փոխել )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Փոխել )

Connecting to %s